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Regards sur
la thérapie génique

2) Maladies rétiniennes et thérapie génique :
nouvel espoir pour les patients

Thérapie génique dans les dystrophies rétiniennes, un recul de près de 15 ans 3,7

Les dystrophies rétiniennes représentent un groupe très hétérogène de plus de 100 pathologies génétiquement et cliniquement différentes. Environ 1 individu sur 2000 est affecté par une dystrophie rétinienne causée par des altérations sur plus de 300 gènes.

C’est dans l’amaurose congénitale de Leber que les premiers essais de thérapie génique ont eu lieu il y a près de 15 ans. Depuis, plus d’une trentaine d’essais cliniques ont été menés ou sont en cours dans : la rétinite pigmentaire avancée, la rétinite pigmentaire, la rétinite pigmentaire liée à l’X, la choroïdérémie et le rétinoschisis lié à l’X.

En novembre 2018, une thérapie génique a obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne dans le traitement des adultes et des enfants présentant une perte visuelle due à une forme de dystrophie rétinienne héréditaire.

RPE65 : Retinal pigmented epithelium-specific protein with molecular mass 65 kDa.

DMLA exsudative et thérapie génique :
une nouvelle option pour améliorer la prise en charge des patients ? 8,9

Actuellement, le « gold standard » des traitements de la DMLA exsudative consiste en des injections intravitréennes de molécules qui inhibent des facteurs de croissance de l’endothélium vasculaire.

Bien qu’ayant une efficacité démontrée sur l’évolution de la maladie, ces traitements nécessitent des injections fréquentes, un fardeau thérapeutique pour les patients conduisant à des taux élevés de patients perdus de vue pouvant atteindre 60 % dans les 2 premières années de suivi. C’est pourquoi, l’avenir des traitements sera d’alléger la prise en charge thérapeutique des patients et d’améliorer ainsi l’observance.

Fréquences des injections, lourdeur de la prise en charge notamment pour les aidants, éloignement important du centre de soin pour certains ou encore sentiment d’efficacité insuffisante des injections et pénibilité excessive des visites de contrôle font parties des raisons de cette inobservance.

Dans ce contexte, de nouvelles voies thérapeutiques dont la thérapie génique offrent une opportunité réelle de palier ce manque d’adhésion. Comme l’ont fait les anti-VEGF il y a une dizaine d’années, elle pourrait transformer la prise en charge de la DMLA exsudative.

Les protocoles d’injection ainsi que les gènes exprimés diffèrent, mais les essais cliniques de thérapie génique dans la DMLA exsudative ont un même objectif : stopper l’évolution de la maladie. Des essais en phase précoce semblent donner des résultats encourageants.

Injection du vecteur :
3 voies d’administration possibles 8

Le choix de la voie d’administration du vecteur est un facteur déterminant dans le succès du transfert de gène.

3 voies d’administration sont possibles :

A. Sous-rétinienne : voie la plus communément utilisée dans les essais cliniques. C’est une technique plus complexe et plus invasive que la voie intravitréenne et préférable pour les pathologies affectant l’épithélium pigmentaire rétinien et/ou les photorécepteurs. Bien que cette voie puisse être associée à un décollement et à des dommages de la rétine, les données disponibles suggèrent qu’elle est bien tolérée, sûre et efficace.

B. Intravitréenne : voie moins invasive que les injections subrétiniennes mais moins accessible aux vecteurs AAV. En effet, la majorité des vecteurs AAV ne sont pas capables d’atteindre la rétine externe dont l’épithélium pigmentaire et la choroïde. La membrane limitante interne agit comme une barrière physique limitant l’accès du vecteur aux couches internes de la rétine. L’utilisation de vecteurs AAV modifiés (notamment les sérotypes AAV-2, -8 et -9) semblerait plus appropriée. Contrairement à la voie sous-rétinienne, les injections intravitréennes semblent plus inflammatoires et peuvent provoquer une réponse humorale contre la capside virale bloquant l’expression du vecteur dans le deuxième œil.

C. Suprachoroïdienne : voie qui semble intéressante à étudier notamment pour la DMLA exsudative. Les données obtenues chez l’animal et les données précliniques suggèrent une distribution du traitement plus postérieure et plus circonférentielle. L’expression dans l’épithélium pigmentaire rétinien et dans les photorécepteurs apparait dans les 2 semaines post-injection.

Injection du vecteur, voies d'administration, injection sous rétinienne, injection intravitréenne, injection suprachoroïdienne

L’extinction de gènes : une autre approche
de thérapie génique dans la DMLA exsudative 8

Des essais d’extinction de gènes (« gene silencing ») ont été menés avec succès dans des modèles murins en injectant des ARN interférents (siARN pour small interfering RNA). Cependant, lors d’un essai de phase III, l’injection intravitréenne d’un siARN conçu pour inhiber la production de VEGF n’a pas montré de résultats suffisamment probants notamment sur l’amélioration de l’acuité visuelle.

Une autre étude menée sur des modèles murins de DMLA exsudative, utilisant la technique du shARN (short hairpin ARN, technique dérivée des siARN) couplée à un vecteur AAV2/8 et injectée par voie sous-rétinienne a montré des résultats encourageants notamment sur la réduction de la néovascularisation choroïdienne.

L’alternative aux siARN serait l’utilisation de micro-ARN, autre technique d’extinction de l’expression d’un gène, pour inhiber la production de VEGF. Pour le moment des résultats positifs ont été obtenus mais seulement via des injections en intramusculaire.

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